LA METILACIÓN DEL ADN Y SILENCIAMIENTO EPIGENÉTICO DE HAND2 EN EL DESARROLLO DE UN CÁNCER

ARTÍCULO DE INVESTIGACIÓN

Papel de la metilación del ADN y silenciamiento epigenético de HAND2 en el desarrollo del cáncerendometrial

hand2hand2 (Photo credit: donvanone) 

hand2hand2 (Photo credit: liverpoolhls) 

xray-hand2xray-hand2 (Photo credit: benlundquist) 

Endometrioid adenocarcinoma from biopsy. H&E s...Endometrioid adenocarcinoma from biopsy. H&E stain. (Photo credit: Wikipedia

English: Gene expression pattern of the HAND2 ...English: Gene expression pattern of the HAND2 gene. (Photo credit: Wikipedia) 

Hand2
Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Hand2 (Photo credit: Wikipedia)

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Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

Stammtisch 0510 hand2 (Photo credit: Wikipedia)

    • Andrew E. Teschendorff igual colaborador ,
    • Quanxi Li igual colaborador ,
    • Jane D. Hayward,
    • Athilakshmi Kannan,
    • Tim Mould,
    • James West,
    • Michal Zikán,
    • David Cibula,
    • Heidi Fiegl,
    • Shih-Han Lee,
    • Elisabeth Wik,
    • Richard Hadwin,
    •  [… ],
  • Publicado: 12 de noviembre 2013
  • DOI: 10.1371/journal.pmed.1001551

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PLOS MEDICINE

FUENTE QUE UTILIZO:

http://www.plosmedicine.org

Abstracto

Fondo

La incidencia de cáncer de endometrio sigue aumentando como consecuencia del envejecimiento actual y la epidemia de obesidad. Gran parte del riesgo de desarrollar cáncer de endometrio se ve influenciada por el medio ambiente y estilo de vida. La evidencia acumulada sugiere que el epigenoma actúa como interfaz entre el genoma y el medio ambiente y que la hipermetilación de células madre del grupo Polycomb genes diana es un sello distintivo de epigenética del cáncer. El objetivo de este estudio fue determinar el papel funcional de los factores epigenéticos en el desarrollo del cáncer endometrial.

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Métodos y resultados

El análisis de metilación Epigenoma-amplia de> 27.000 sitios CpG en muestras de tejido de cáncer endometrial ( n = 64) y muestras de control ( n = 23) reveló que HAND2 (un gen que codifica un factor de transcripción expresado en el estroma del endometrio) es uno de los más comúnmente genes hypermethylated y silenciado en el cáncer endometrial. Un nuevo análisis del epigenoma, transcriptoma-interactome integradora reveló además que HAND2 es el eje del diferencial hotspot metilación más alto rango en el cáncer endometrial. Estos resultados fueron validados mediante el análisis de metilación de genes candidatos en varios conjuntos de muestras clínicas de muestras de tejido de un total de 272 mujeres adicionales. El aumento de HAND2 metilación era una característica de las lesiones endometriales premalignas y fue visto en paralelo una disminución en el ARN y los niveles de proteína. Además, las mujeres con alto endometrial HAND2 metilación en las lesiones premalignas eran menos propensos a responder al tratamiento con progesterona. HAND2 análisis de metilación de las secreciones endometriales recogió mediante profunda de la vagina obtenidas de mujeres con sangrado postmenopáusico identificado específicamente a los pacientes con cáncer de endometrio en estadio temprano con tanto de alta sensibilidad y alta especificidad (receptor área de características de funcionamiento bajo la curva = 0,91 para la fase 1A y 0,97 para mayores de fase 1A). Por último, los ratones portadores de un Hand2 ronda específicamente en su endometrio, se mostró a desarrollar lesiones precancerosas endometrio aumenta con la edad y las lesiones también demostraron una falta de expresión de PTEN.

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Conclusiones

HAND2 metilación es una alteración molecular común y crucial en el cáncer de endometrio que potencialmente podrían ser empleado como un biomarcador para la detección temprana de cáncer de endometrio y como un factor de predicción de la respuesta al tratamiento. La verdadera utilidad clínica de HAND2 metilación del ADN, sin embargo, requiere mayor validación en estudios prospectivos.

Por favor, vea más adelante en el artículo de Resumen de los Editores

Resumen del Editor

Fondo

Cáncer, que es responsable de 13% de muertes en el mundo, se puede desarrollar en cualquier parte del cuerpo, pero todos los cánceres se caracterizan por un crecimiento celular incontrolado y la reducción de la diferenciación celular (el proceso por el cual las células no especializadas tales como células “madre” se convierten especializada durante el desarrollo, reparación de los tejidos, y la rotación normal de las células). Alteraciones genéticas-cambios en la secuencia de nucleótidos (los bloques de construcción del ADN) en determinados genes-son obligatorias para esta transformación celular y el desarrollo subsiguiente del cáncer (carcinogénesis). Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que las modificaciones epigenéticas-reversible, los cambios heredables en la función génica que se producen en ausencia de la secuencia de nucleótidos también cambios pueden estar implicados en la carcinogénesis. Por ejemplo, la adición de grupos metilo a un conjunto de genes llamado de células madre Polycomb genes diana de grupo (PCGTs; genes Polycomb controlan la expresión de sus genes diana mediante la modificación de su ADN o proteínas asociadas) es uno de los primeros cambios moleculares en el cáncer humano desarrollo, y el aumento de la evidencia sugiere que la hipermetilación de PCGTs es un sello distintivo epigenética del cáncer.

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¿Por qué se hizo este estudio?

La metilación de PCGTs, que se activa por la edad y por factores ambientales que están asociados con el desarrollo del cáncer, reduce la diferenciación celular y conduce a la acumulación de células no diferenciadas que son susceptibles al desarrollo del cáncer. No está claro, sin embargo, si las modificaciones epigenéticas tienen un papel causal en la carcinogénesis. En este caso, los investigadores investigan la implicación de factores epigenéticos en el desarrollo de cáncer de endometrio (útero). El riesgo de cáncer de endometrio (que afecta a cerca de 50.000 mujeres al año en los Estados Unidos) está determinada en gran medida por factores ambientales y de estilo de vida. En concreto, el riesgo de este tipo de cáncer es mayor en mujeres en las que el estrógeno (una hormona que impulsa la proliferación de células en el endometrio) es funcionalmente dominante sobre la progesterona (una hormona que inhibe la proliferación endometrial y provoca la diferenciación celular), las mujeres y las mujeres que han tomado obesos sólo con estrógeno terapias de reemplazo hormonal entran en esta categoría. Por lo tanto, el cáncer endometrial es un modelo ideal para estudiar si los mecanismos epigenéticos son la base carcinogénesis.

¿Qué hizo que los investigadores y encontrar?

Los investigadores recogieron datos sobre el genoma metilación del ADN en los sitios de citosina-guanina-rica y en los cánceres de endometrio y el endometrio normal y integrados esta información con la interactoma humana y transcriptoma (todas las interacciones físicas entre las proteínas y todos los genes expresados, respectivamente, en una célula) mediante un algoritmo llamado Módulos epigenéticos funcionales (FEM). Este análisis identificó HAND2como el centro de la metilación diferencial de punto de acceso más alto rango en el cáncer de endometrio. HAND2 es un PCGT células madre progesterona-regulado. Se codifica un factor de transcripción que se expresa en el estroma del endometrio (el tejido conectivo que se encuentra por debajo de las células epiteliales en la que desarrollan cánceres más endometriales) y que suprime la producción de los factores de crecimiento que median los efectos inductores de crecimiento de estrógeno en el endometrio epitelio. Los investigadores plantearon la hipótesis, por lo tanto, que la desregulación epigenética de HAND2 podría ser un paso clave en el desarrollo del cáncer endometrial. En apoyo de esta hipótesis, los investigadores informan que HAND2 metilación se incrementó en las lesiones premalignas del endometrio (tejido de cáncer-propensos, de aspecto anormal) en comparación con endometrio normal, y se asoció con supresión de HAND2 expresión. Por otra parte, un alto nivel de endometrio HAND2 metilación en lesiones premalignas predijo una mala respuesta al tratamiento de progesterona (que detiene el crecimiento de algunos tipos de cáncer del endometrio), y el análisis de HAND2 metilación en las secreciones endometriales recogidas de mujeres con hemorragia posmenopáusica (un síntoma de cáncer de endometrio ) identificados con precisión las personas con cáncer del endometrio en estadio temprano. Por último, los ratones en los que el Hand2 gen fue suprimido específicamente en el endometrio desarrollaron lesiones endometriales precancerosos con la edad.

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¿Qué significan estos resultados?

Estos y otros hallazgos identifican HAND2 metilación como una alteración molecular común, clave en el cáncer de endometrio. Estos resultados deben ser confirmados en más mujeres, y se necesitan estudios para determinar las consecuencias moleculares y celulares inmediatos de HAND2 silenciamiento en las células del estroma endometrial. Sin embargo, estos resultados sugieren que HAND2 metilación podría ser utilizado como un biomarcador para la detección precoz de cáncer de endometrio y para la predicción de la respuesta al tratamiento.Más generalmente, estos hallazgos apoyan la idea de que la metilación de HAND2 (y, por extensión, la metilación de otras PCGTs) no es una característica epigenética pasiva de cáncer, pero está funcionalmente implicado en el desarrollo del cáncer, y proporcionan un marco para identificar otros genes que están epigenético regulado y funcionalmente importante en la carcinogénesis.

Información adicional

Por favor, acceder a estos sitios web a través de la versión en línea de este sumario ahttp://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1 001551

journal.pmed.1001551.g001 journal.pmed.1001551.g002 journal.pmed.1001551.g003 journal.pmed.1001551.g004 journal.pmed.1001551.g005

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Crean compuestos que facilitará los trasplantes de órganos

Un equipo de científicos británicos desarrolló una sustancia que puede ayudar a superar varios de los problemas que se presentan durante los trasplantes de órganos, como el rechazo del receptor, la corta vida de los órganos fuera del cuerpo humano e incluso su escasez.

El compuesto, desarrollado por investigadores del Centro de Trasplantes del Consejo de Investigación Médica (MRC) del King’s College de Londres, simula la propia capa protectora de los órganos.

El procedimiento requiere recubrir los órganos con la sustancia para protegerlos, mantener su calidad y evitar que se dañen antes del trasplante.

Los detalles de la investigación fueron presentados durante el Festival de Ciencia se que se celebra en Birmingham, Inglaterra.

“Esperamos que esta técnica duplique la vida de un trasplante” afirmó el profesor Steve Sacks, del MCR.

A pesar de que han pasado más de 50 años desde que se llevó a cabo el primer trasplante de un órgano en el mundo, estos procedimientos todavía presentan serios desafíos para los científicos.

Esperamos que esta técnica duplique la vida de un trasplante

Dr. Steve Sacks

Al problema de la escasez de órganos donados se le suman las dificultades para mantener la calidad de un órgano fuera del cuerpo humano mientras se le transporta hacia el quirófano.

Y también está el riesgo de que el paciente rechace los tejidos, ya sea inmediatamente después del trasplante o en los años siguientes.

Actualmente, menos del 50% de los injertos todavía funcionan después de una década en el cuerpo del paciente.

A “lavar” los órganos
La nueva sustancia creada por los investigadores del King’s College se utiliza para “lavar” el órgano durante la transferencia del donante al receptor.

Una vez que se injerta el tejido, el compuesto limita la actividad de parte del sistema inmune -el llamado sistema “del complemento”- que normalmente atacaría e intentaría destruir las células de cualquier organismo foráneo, incluidas las células de un órgano donado.

El sistema del complemento también tiene como función apoyar el ataque de los propios glóbulos blancos del paciente contra el nuevo órgano.

El compuesto solucionaría el problema del rechazo de órganos.
En circunstancias normales, la respuesta del complemento está regulada por moléculas proteínicas que se ubican sobre la superficie de las células renales, pero estas moléculas se pierden en los órganos donados debido al estresante proceso de transferencia.

Para solucionar este problema, los científicos del MCR crearon en el laboratorio un compuesto a base de proteínas, que llamaron Mirococept.

Y también desarrollaron un tratamiento adicional para asegurar que la sustancia quede “fijada” luego de cubrir al órgano.

“Es arrojar un cubo de pintura contra una pared: la pintura queda detenida en la pared. No es como cuando se arroja un cubo con agua, pues el agua se escurre y se va” explicó el doctor Richard Smith, director del Centro de Terapias Proteínicas del MCR.

“El agregado sintético es, en este caso, el agente encargado de espesar la pintura. Lo que hace es engancharse a la membrana de las células. Se adhiere a las paredes de los vasos sanguíneos y esto cambia al riñón dándole más protección contra al sistema del complemento”, agregó.

La aplicación de la capa protectora de Mirococept se lleva a cabo cuando el órgano se extrae del donante.

En cinco años

El profesor Martin Drage, especialista en cirugía de trasplantes en los hospitales Guy’s y St. Thomas en Londres, le dijo a la BBC que “una de las cosas que debes hacer cuando extraes un riñón de un donante es lavar toda la sangre del órgano porque puede coagularse y destruirlo”.

“Se hace antes de colocar ese riñón en el hielo para transportarlo hacia donde está ubicado el receptor”.

“Así que el Mirococept se incluye como parte de la solución que se utiliza en el proceso de lavado del riñón”, explicó el experto.

Si este trabajo se traduce en beneficios en la práctica clínica, y creemos que así será, esto significaría un mayor uso de órganos donados que de otra forma no podrían usarse para trasplantes

Dr. Steve Sacks
Hasta ahora, sólo se ha llevado a cabo una prueba de seguridad con el compuesto para demostrar que no daña al órgano o al paciente.

Pero ya se está llevando a cabo un ensayo clínico para comprobar su efectividad y los investigadores afirman que los estudios de laboratorio han sido muy alentadores.

Y, si todo sale bien, se esperan que el tratamiento pueda ser introducido en unos cinco años.

Uno de los beneficios más importantes del Mirococept parece ser su capacidad para mantener la calidad del órgano durante la transferencia al receptor, incrementando las probabilidades de que sea aceptado por el paciente.

“Si este trabajo se traduce en beneficios en la práctica clínica, y creemos que así será, esto significaría un mayor uso de órganos donados que de otra forma no podrían usarse para trasplantes”, afirmó el doctor Sacks.

“Esto extendería el acervo de donantes”, concluyó.