Ser o no ser un patógeno

MUCOSAL INMUNOLOGY
REVISIÓN

Ser o no ser un patógeno:es decir,la cuestión mucosally pertinente

Resumen
La interfaz humana con el mundo microbiano ha considerado hasta ahora en gran medida mediante el ángulo algo restrictivo de las interacciones host–pathogen resultante en la enfermedad. En consecuencia, en gran medida ha ignorado la simbiosis diaria con la microbiota, un conjunto de microorganismos simbióticas dedicadas a un comensal y para algunos de ellos mutualista, interacción. Este microbiota fuertemente rellena superficies esenciales, como la cavidad oral e intestinal, las vías respiratorias superiores, la vagina y la piel. Respuesta de host a los agentes patógenos se caracteriza por el rápido reconocimiento combinado con fuerte innata (es decir, inflamatoria) y adaptables de las respuestas inmunológicas, causando microbiana erradicación a menudo a costa de daño tisular importante. Respuesta a la microbiota simbiótica se caracteriza por un proceso llamado innata la tolerancia que abarca una integración compleja de reconocimiento microbiana y estrechamente controlada (es decir, fisiológico inflamación) y las respuestas de adaptación inmune. Esta dicotomía en respuesta de host es fundamental en la superficie mucosa intestinal que masivamente es colonizada por una población diversa de bacterias. El host permanentemente por lo tanto, enfrenta con el desafío de discriminar entre bacterias simbióticas y patógenas con el fin de ofrecer una respuesta adaptada. Esto pide la cuestión existencial fundamental: “ser o no be… un patógeno.” Esta revisión ha intentado examinar esta cuestión desde la perspectiva del host. ¿Lo veo sistemas de teledetección mucosa de host en las bacterias a los que se convierten en expuestos a establecer discriminación adecuada? Una nueva faceta de la medicina reside en la disfunción de este complejo equilibrio que es probable que se ha forjado la complejidad del sistema inmunitario.

Nuestra interfaz con el mundo microbiano se caracteriza por la necesidad de doble a coexistir pacíficamente con microorganismos simbióticas (es decir, la microbiota) — algunos de los cuales están comensal y otros que se dedican a una verdadera relación mutualista, proporcionando el host con funciones vitales — y para responder rápidamente a los patógenos microbianos, a la que estamos expuestos intermitentemente. Es probable que el sistema inmunológico innato y adaptativo de vertebrados han sido evolutivamente “forjado” por esta restricción paradójica. En los seres humanos y primates superiores, la microbiota comprende una gran población de diversas especies de bacterias presentes en la cavidad bucal, superior respiratorio y digestivo, en la vagina y en la piel. Aproximadamente 10 de 14 de microorganismos están presentes en el colon por sí solo, un número de un orden de magnitud superior a la cantidad combinada de células somáticas y germinales que componen el cuerpo humano y un metagenome que comprende un número global de gen 100 veces superior a la del genoma humano. Se compone de aproximadamente 1.000 especies, en uncultivable, de mayoría pertenecientes — en la homeostasis — a dos grupos en gran medida dominantes: los Firmicutes (bacterias Gram-positivas, estrictamente anaerobias) y el Bacteroidetes (bacterias Gram-negativas, estrictamente anaerobias). Otros grupos como los Lactobacillaceae, Mollicutes y Proteobacteria (comprendiendo Enterobacteriaceae aero anaerobia) representan una minoría, aunque el saldo puede cambiar drásticamente en condiciones patológicas tales como infecciones entéricas y las enfermedades inflamatorias intestinales1. Metagenómicos exhaustivo análisis recientemente develan la riqueza de la diversidad genética de la microbiota de intestino humano.2 Su actividad metabólica corresponde a un órgano adicional equivalente al hígado.3 Proporciona el host, en un contexto mutualista, con capacidad para hidrolizan azúcares de la planta complejos, para sintetizar vitaminas y desintoxicar xenobióticos. También proporciona protección contra los microbios patógenos mediante el establecimiento de una barrera competitiva a su invasión / de colonización de la superficie mucosa, una barrera física mediante el fortalecimiento de la impermeabilidad del epitelio y una barrera inmunológica estimulando el desarrollo y mantener el estado de alerta de los sistemas inmunitario innatos y adaptativos.4 Teniendo en cuenta el papel esencial de la microbiota en la evolución humana, posiblemente permitiendo que los principios de las poblaciones humanas sobrevivir a los cambios climáticos que condujo a la crisis de la nutrición mortal, uno puede presumen bajo esa fuerte presión selectiva que se han establecido sus parámetros importantes, tales como la dinámica de colonización de principio, el equilibrio de los respectivos grupos, la estabilidad a lo largo de la vida, la resistencia y la restitutio ad integrum tras una agresión.

Resulta cada vez más claro que especies de miembros individuales de la microbiota intestinal no son iguales con respecto a su papel en la simbiosis de host–microbe. Su resultado global y sostenido es la tolerancia, la no ignorancia. Es probable, aunque no demostrado — que una mayoría de las especies no es percibida por la mucosa de host porque ellos son secuestradas lejos de la superficie, en gran parte debido a sus características metabólicas y la extrema susceptibilidad a factores de defensa de host, como posiblemente oxígeno.5 Por otra parte, un subgrupo de las especies bacterianas, cuyo tamaño, la diversidad y la composición sigue siendo identificarse plenamente, interactúa con la superficie mucosa, especialmente el revestimiento epitelial que filtra las señales emitidas por esta población microbiana, y se les traduce en tolerogénicas cascadas, en su mayoría por lo regular la dinámica de las poblaciones de células inmunes innato y adaptativo de la lámina propria. Esto implica el mantenimiento de una proporción significativa de los residentes de los macrófagos y células dendríticas en una situación de falta de madurez y de un equilibrio adecuado entre los linfocitos de la reglamentación de T de celda (Treg) y linfocitos “inflamatorios” como las células T de Th17 y Th1.6 Los mecanismos que establezcan las conversaciones de la Cruz y la naturaleza de las señales de tolerogénicas están empezando a ser descifrados.

Deriva de estos estudios que patógenos no seguir estas reglas. Ellos interrumpen la cascada de tolerogénicas y, desde luego, imponen sus propias de señalización a la mucosa con una respuesta de host dominada por una fuerte innata, proinflamatorios, respuesta inmunitaria. La cuestión central es “cómo does el host discriminar entre un hospedero y un microorganismo patógeno en el fin de ajustar su nivel de respuesta inmune?”

El paradigma original de reconocimiento de patógeno bellamente fue redactado por Medzhitov y Janeway en 1997,7 “Inducen fagocitos varios reconocidos por PRR cognado expresada en vehículos blindados de la expresión de moléculas de B7, señalando la presencia de agentes patógenos y permitimos que la activación de los linfocitos específicos para los antígenos derivados de los agentes patógenos. PRR estratégicamente expresado en las células efectoras del sistema inmunitario innato induce la expresión correspondiente conjuntos de efector citoquinas, que a su vez dirigen la inducción de los mecanismos de efector apropiado en la respuesta inmune adaptativa”.

Sin embargo, como pioneros como podría ser, el “paradigma de Janeway” no puede explicar plenamente por el diferencial de la detección de microorganismos patógenos y comensales. Ambos son en teoría percibida por host–pathogen similares receptores de reconocimiento de patrón (PRR) contratados por motivos moleculares asociado de patógeno (fagocitos). PRR y fagocitos son de una forma, pero como es lógico, erronea y en consecuencia debe llamarse a reconocimiento de microbio receptores y patrones moleculares asociados de microbio. De hecho, los simbiontes y patógenos expresan muy similar, si no idénticos, específicos de la célula procariota motivos tales como peptidoglicano, lipopolisacáridos (LPS) para las bacterias Gram-negativas, lipopeptides, flagelina, nonmethylated de ADN, que puede ser identificado por los receptores Toll-like (TLRs)8Los receptores guiño-como9— especialmente Nod1 y Nod2 que respectivamente reconocen el peptidoglicano fragmentos muramil-tri y tetra péptido Diaminopimelato — y una variedad de receptores de compactación.10

Uno puede imaginar a tres importantes — probablemente complementarias: opciones para explicar los fundamentos de la capacidad de discriminante de host: () cualquier fagocitos de microbios simbióticos he experimentado modificaciones bioquímicas que hacen “stealth” a PRR, o (ii) simbióticos microbios expresan efectores dedicados que inducen activamente las señales de tolerogénicas, o (iii) patógenos crean, además de su detección genérica por PRR, un determinado nivel de estrés que es percibido por el host como una señal de peligro, por lo tanto conduciendo su respuesta hacia inflamación con la consecuencia de la erradicación de microbiana.

Mecanismos de intestino homeostasis establecido entre la microbiota simbiótica y el epitelio. En ausencia de factores de virulencia, la microbiota está compartimentada en el lumen, en parte como una biopelícula complejo incrustado en la suave de la parte superior de la capa de moco. Se mantiene en jaque, lejos de la superficie epitelial, por moléculas antimicrobianas incrustadas en la capa de moco. Cantidades controladas de bacterianos motivos moleculares asociado de patógeno (fagocitos) y moléculas equivalentes, como la detección de quórum autoinducers (QSMs) se muestrean por células epiteliales mediante transportistas apicales (es decir, PepT1, un transportador de protones-dependiente de oligopeptides,30 y OCTN2, un de Na +-transportista de dependiente de carnitina31) e inducir un patrón de expresión epitelial que mantiene una cantidad significativa de linfocitos de (Treg) reglamentarios en la lámina propria y inmaduras células presentadoras de antígenos (es decir, los macrófagos y células dendríticas (DC)). NLR, Nod-como receptor; TLR, llamada como receptor. MDP, Muramil dipéptido; HSL, Homoserina lactona.

Componentes de la microbiota intestinal no son iguales. Un pequeño porcentaje corresponde a “pathobionts”, tales como bacterias filamentosas segmentadas (SFB) y Helicobacter hepaticus. Estas bacterias afectan más íntimo contacto con la superficie epitelial y moléculas de efector express, causando la inducción de los linfocitos de “proinflamatorios” de Th1 y Th17. Como parte de un microbiota equilibrado, es probables que mantener un nivel de “inflamación fisiológica” que sea compatible con un Estado de preparación del sistema inmunitario mucosa intestinal. En exceso en un microbiota desequilibrado, esos “pathobionts” crear una situación de dysbiosis marcada por inflamación descontrolada. DC, células dendríticas; MDP, Muramil dipéptido; NLR, Nod-como receptor; OCTN2, un de Na +-transportista de dependiente de carnitina; PepT1, un transportador de protones-dependiente de oligopeptides; QSM, autoinducer de detección de quórum; TLR, llamada como receptor.

Patógenos hae la capacidad para interrumpir o by-pass los mecanismos homeostática. Pueden interrumpir la capa de moco, adjuntar a y / o invadir las células epiteliales, introducir moléculas efectoras en el citoplasma de la célula a través de tipo III o escriba secretoras de sistemas de IV y secretan toxinas, toxinas especialmente interrumpir de membrana (es decir, hemolisinas). DC, células dendríticas; IL-1β, interleucina-1β; NLR, Nod-como receptor; LES, leucocitos polimorfonucleares; TLR, llamada como receptor.

Conclusión

Ha habido un montón de excelentes críticas, hacer frente a la definición de la identidad genética de bacterias patógenas. Más recientes subrayar la dinámica de los genomas en su adquisición y pérdida de genes de virulencia y clústeres de gen como islas de patogenicidad.56 Desde enfoques genómicos de alto rendimiento, incluyendo análisis de microarrays de múltiples aislados, emerge un patrón complejo. Transcriptomics global también permite identificar un patrón de expresión génica y bucles de regulación que diferenciar un patógeno como Listeria monocytogenes de otras especies de Listeria saprófitos.57 Por otra parte, mucho menos han abordado la cuestión con miras desde el host en su obligación permanente de discriminar entre un microorganismo simbiótico que necesita tolerancia en superficies mucosas y patógenos que necesitan ser rápidamente identificada y asesinado. Es probable que la extrema complejidad de nuestro sistema inmunitario se ha forjado por la necesidad de cumplir con estas dos tareas a la vez. Esta revisión ha demostrado que el “paradigma de Janeway” de fagocitos, siendo reconocida por PRR necesita actualización para explicar este proceso de discriminación. Un segundo paso es, en general, es necesario de señalización desencadenada por la contratación de células diana por los factores muy que constituyen la identidad patógena de un microorganismo virulenta.

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